Про фосфор и фосфат
В биологических системах фосфор присутствует в виде фосфата. Эти два термина обычно используются взаимозаменяемо . Однако существуют важные различия в их значениях. Фосфор — важнейший биологически активный элемент, необходимый каждой клетке организма для нормального функционирования. Благодаря своей высокореактивной природе во всех биологических системах фосфор связывается с кислородом и превращается в фосфаты 3,4.
Кроме того, фосфор является преимущественно внутриклеточным анионом 6. Соотношение внутри- и внеклеточной концентрации составляет 10-15:1. Большая часть фосфора (85%) содержится в костной ткани в составе кристаллов гидроксиапатита и аморфного фосфата кальция, 14% — в мягких тканях, и очень небольшая часть (1%) находится во внеклеточном пространстве. Внутриклеточный фосфор содержится в органических и неорганических формах, в то время как во внеклеточных жидкостях он присутствует в основном в неорганической форме — (85%) в виде свободных ионов или в комплексе с катионами, такими как кальций, магний или натрий, и 15% фосфора связано с белками. Неорганическая фракция, присутствующая во внеклеточном пространстве и крови, играет решающую роль в фосфорном гомеостазе, несмотря на то, что составляет лишь небольшую долю (<0,1%) от общего содержания фосфора в организме 7,8. В сыворотке крови присутствуют две свободно циркулирующие формы неорганического фосфора в виде гидрофосфата (HPO4) - 80% и дигидрофосфата (H2PO4) - 20% при физиологическом значении pH крови. Именно это количество фосфора измеряется с помощью теста на содержание фосфора в сыворотке крови при диагностике. Относительная концентрация H2PO4 к HPO4 увеличивается при кислом рН и снижается при основном рН 9,10.
Функции фосфора в организме
Фосфор имеет решающее значение для многих физиологических функций.
Минеральный компонент
Фосфолипиды
Компонент ДНК/РНК
AТФ, ГТФ
АДФ
Фосфорилирование ключевых ферментов
Мочевой буфер
Физиологические функции фосфора включают: формирование и восстановление костной ткани и зубной эмали, сокращение мышц. Фосфор является структурным элементом клеточных мембран (в виде компонента липидного биослоя — фосфолипидов), отвечает за несколько ферментативных реакций внутри клеток (например, гликолиз, аммониогенез, фосфорилирование белков), поддерживает генетическую информацию с помощью нуклеотидов ДНК и РНК, участвует в биохимическом переносе энергии (образование АТФ и ГТФ в митохондриях), передаче внутриклеточных сигналов (путем активации ключевых ферментов посредством фосфорилирования), агрегации тромбоцитов (присутствуя в составе АДФ, как стимулятора агрегации тромбоцитов), способности гемоглобина переносить кислород (регулирует синтез 2,3-бисфосфоглицерата), поддержании кислотно-щелочного гомеостаза (неорганический фосфат (HPO4 2) может обратимо связываться со свободными ионами водорода) и действует как важный внутриклеточный буфер 10,11.
Норма фосфора в организме
Онлайн- конвертер единиц
У мужчин концентрация фосфора несколько выше, чем у женщин. Самые высокие уровни фосфора в сыворотке крови (от 1,45 до 2,26 ммоль/л) наблюдаются у младенцев и детей, что примерно на 50% выше, чем у взрослых; это обусловлено большей потребностью в данном микроэлементе для их роста и развития. Кроме того, концентрация сывороточного фосфора колеблется в течение суток, достигая минимальных значений у здоровых лиц в утренние часы и максимальных после полуночи. Концентрация фосфора в крови является важным показателем для оценки метаболизма фосфора. Гипофосфатемия и гиперфосфатемия всегда отражают основное заболевание 13,14.
Физиологическая регуляция фосфорного гомеостаза
Поступление фосфора с пищей
Поскольку фосфор присутствует практически во всех живых организмах, он содержится в большинстве пищевых продуктов. Основным его источником являются группы продуктов, богатых белком, таких как молочные продукты, мясо и рыба. Кроме того, фосфор является основным компонентом некоторых пищевых добавок, используемых в пищевой промышленности для продления срока хранения продуктов, улучшения цвета или вкуса, а также удержания влаги 16. До 150 мг фосфора в сутки может поступать в составе некоторых лекарственных препаратов и биологически-активных добавок (таких как, мультивитаминные комплексы). Поступивший в пищеварительный тракт фосфор всасывается преимущественно в двенадцатиперстной и тощей кишке.
Всасывание и выведение фосфора
У взрослых абсорбция фосфора обычно колеблется в пределах от 55 до 80% от поступившего с пищей количества (абсорбция фосфора, поступившего с продуктами растительного происхождения, ниже по сравнению с фосфором из продуктов животного происхождения). Остальное неабсорбированное количество фосфора выводится с калом, наряду с фосфатами, которые выделяются в кишечник с желчью, а также панкреатическим и кишечным соком.
Всасывание фосфора (P) из просвета кишечника происходит двумя путями, как за счет параклеточной диффузии через межклеточные пространства (натрий-независимый путь), так и за счет активных, насыщаемых, трансклеточных механизмов (натрий-зависимый путь). Эффективность всасывания составляет около 80%, при этом около 20% поглощенного Pi возвращается в просвет кишечника из внеклеточной жидкости в виде эндогенной секреции. Трансклеточный транспорт P в энтероцитах происходит через семейства натрий-зависимых котранспортеров NaPi-IIb II типа и III типа (PiT-1 и PiT-2). NaPi-IIb обладает самым высоким сродством к двухвалентному фосфату (HPO4-2) и транспортирует натрий и фосфор через мембрану в соотношении 3:1. Этот транспорт становится возможным благодаря оттоку натрия с базолатеральной стороны клетки, оставляя более низкую концентрацию натрия внутриклеточно. Транспортеры PiT также участвуют во внутриклеточном транспорте одновалентного фосфата (H2РО4-1) в соотношении натрий: фосфат 2:1. Транспортеры III типа могут компенсировать всасывание P в кишечнике в периоды, когда транспортеры II типа нарушены, NaPi-IIb отвечает за большую часть (>90%) трансклеточного транспорта Р, но на этот трансклеточный транспорт приходится только 50% общего транспорта Р в кишечнике. Кишечник также транспортирует фосфор натрий-независимым параклеточным способом(также называемым пассивной абсорбцией). Параклеточный транспорт Р не насыщаем и напрямую связан с Р нагрузкой в просвете кишечника и традиционно считается нерегулируемым. Однако регуляция все же может существовать и, в частности, может включать белки с плотными соединениями, такие как клаудины 17,18.
Костное ремоделирование и костный метаболизм — роль фосфатов
Костная ткань определяет концентрацию сывороточного фосфора посредством двух процессов: ремоделирования костной ткани и костного метаболизма. Ремоделирование кости представляет собой строго регулируемый процесс, в котором остеокласты резорбируют старую костную ткань, а затем остеобласты формируют новую костную ткань с целью ее обновления. Остеокласты и остеобласты взаимодействуют друг с другом во время ремоделирования, чтобы достичь баланса костеобразования и резорбции кости в скелете.
- Восстановление микроповреждений костной ткани
- Улучшение прочности скелета
- Определение концентрации сывороточного фосфора (Р)
- Поддержание системного минерального гомеостаза
- Определение концентрации сывороточного фосфора
Целью ремоделирования костной ткани является восстановление микроповреждений скелета и улучшение прочности скелета в ответ на механические воздействия. В то же время, скорость ремоделирования костной ткани важна и с точки зрения определения концентрации сывороточного фосфора; непропорционально сильная резорбция кости приведет к более высокой концентрации сыворточного фософора, тогда как повышенная минерализация приведет к более низкой его концентрации в сыворотке.
С другой стороны, во время метаболизма остеокласты удаляют соединения фосфора и кальций из костной ткани, чтобы поддерживать системный минеральный гомеостаз, таким образом также определяя концентрацию фосфатов в сыворотке крови 19.
Контроль фосфатного баланса почками
Обычно около 85-90% отфильтрованного фосфата подвергается реабсорбции в почках. Основным местом реабсорбции фосфата являются проксимальные канальцы почек, где реабсорбируется 60-70% отфильтрованного фосфата. Оставшиеся приблизительно 20-30% реабсорбируются в дистальных канальцах почек.
Почти вся реабсорбция в проксимальных канальцах осуществляется за счет натрий-зависимых переносчиков фосфатов типа IIa (NaPiIIa) и IIc (NaPiIIc). NaPiIIa является электрогенным переносчиком 3 атомов натрия на 1 молекулу фосфата, и он отвечает примерно за 70% активного транспорта фосфата. С другой стороны, NaPiIIc является электронейтральным переносчиком 2 атомов натрия на 1 молекулу фосфата и может отвечать за 30% реабсорбции фосфата в почках.
Натрий-независимые переносчики типа III (PiT2) также локализованы на мембране щеточной каемки в почках и переносят 2 атома натрия и 1 молекулу фосфата. Скорость транспорта фосфата зависит от обилия переносчиков, функционирующих в мембране, и от величины трансмембранного натриевого градиента. Этот градиент зависит от работы натриево-калевого насоса, локализованного в базолатеральной мембране. Фосфат, попадающий в клетку, смешивается с внутриклеточным пулом фосфата и транспортируется через базолатеральную мембрану в кровоток 22.
Регуляция метаболизма фосфора в организме
Поддержание физиологического баланса фосфора имеет решающее биологическое значение. Почки и, в меньшей степени, тонкий кишечник являются основными органами, ответственными за поддержание гомеостаза фосфора.
Паратиреоидный гормон
Паратиреоидный гормон (ПТГ) представляет собой пептид из 84 аминокислот, секретируемый двумя парами паращитовидных желез, расположенных на дорсальной поверхности двух долей щитовидной железы в области шеи. Основная функция ПТГ заключается в строгой регуляции уровня кальция в сыворотке крови.
ПТГ напрямую увеличивает реабсорбцию кальция и снижает реабсорбцию фосфата в почках. Если говорить точнее, ПТГ (после взаимодействия с рецептором PTHR1) приводит к быстрому и необратимому эндоцитозу переносчиков NaPiIIa в лизосомальный участок, где происходит последующая их протеолитическая деградация. В отличие от NaPiIIa, переносчики NaPiIIc не отправляются в лизосомы, и их удаление из апикальной мембраны не является полностью необратимым.
Косвенно ПТГ увеличивает экспрессию 1-aльфа-гидроксилазы, фермента, ответственного за выработку кальцитриола, в проксимальных канальцах почек. Кальцитриол, в свою очередь, увеличивает всасывание кальция и фосфатов в кишечнике 22.
Фактор роста фибробластов 23
Фосфатонины представляют собой группу белков, которые являются новыми кандидатами на роль регуляторов гомеостаза фосфатов. Среди фосфатонинов важным физиологическим регулятором гомеостаза фосфатов является фактор роста фибробластов 23 (FGF23).
FGF23 преимущественно экспрессируется в костях и в нормальных физиологических условияхон отвечает за поддержание баланса фосфатов, преимущественно за счет модулирования ответных реакций организма на диетическую нагрузку фосфатами.
FGF23 прямым образом снижает реабсорбцию фосфатов в проксимальных канальцах почек. Наряду со своим кофактором Klotho, FGF23 активирует рецептор FGFR на базолатеральной мембране, что приводит к сигнальному каскаду, который заканчивается удалением транспортеров NaPiIIa и NaPiIIc с апикальной поверхности клеток канальцев.
Косвенным образом FGF23 ингибирует активность почечной 1-альфа-гидроксилазы, стимулирует активность 24-гидроксилазы (которая синтезирует биологически неактивный 24,25(OH)-витамин Д) и подавляет синтез ПТГ паращитовидными железами, что приводит к снижению уровня кальцитриола. Как следствие этого снижается всасывание фосфатов в кишечнике 23.
Кальцитриол
Кальцитриол является активным метаболитом витамина Д. Помимо того, что он отвечает за регуляцию гомеостаза кальция и фосфатов в сыворотке, кальцитриол выполняет множество биологических функций, включая воздействие на костную и другие систему организма.
После связывания с рецептором витамина Д кальцитриол увеличивает экспрессию переносчиков NaPiIIb и, следовательно, усиливает абсорбцию фосфатов в кишечнике.
Кроме того, кальцитриол косвенно регулирует концентрацию фосфатов, подавляя синтез ПТГ и, таким образом, увеличивая канальцевую реабсорбцию фосфатов 24.
Фосфор пищи
Снижение поступления фосфатов с пищей приводит к усилению экспрессии переносчиков NaPiIIb в кишечнике с целью увеличения транспорта фосфатов.
С другой стороны, при увеличении поступления фосфатов с пищей, перенос фосфатов происходит посредством пассивного парацеллюлярного пути, но предполагается и наличие механизма прямой связи между кишечником и почками. Несмотря на то, что данный механизм еще не изучен, известно, что диета с высоким содержанием фосфатов приводит к повышенной секреции и более высоким уровням FGF23 в сыворотке, вызывая повышенную экскрецию фосфатов в почках и снижение абсорбции фосфатов из кишечника 25.
Взаимодействия между факторами регуляции гомеостаза фосфора (ПТГ, FGF23 и кальцитриолом) довольно сложны.
Нарушение регуляции почечного и кишечного транспорта фосфата, как это происходит, например, при ХБП, приводит к гиперфосфатемии, которая имеет серьезные последствия для сердечно-сосудистой системы и сопровождается повышением степени кальцификации мягких тканей 26.
- Amanzadeh J and Reilly RF Jr. Nat Clin Pract Nephrol. 2006;2:136-148 | Kalantar-Zadeh K et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2010;5(3):519-530.
- Kalantar-Zadeh K et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2010;5(3):519-530.
- Kalantar-Zadeh K et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2010;5(3):519-530 | Moe SM. Prim Care. 2008;35(2):215-vi.
- Moe SM. Prim Care. 2008;35(2):215-vi | Heaney RP and Graeff-Armas LA. Chapter 38. Vitamin D: Role in the calcium and phosphorus economies. In: Vitamin D. 2011 | Goretti Penido M and Alon US. Pediatr Nephrol. 2012;27(11):2039-2048.
- Goretti Penido M and Alon US. Pediatr Nephrol. 2012;27(11):2039-2048.
- Goretti Penido M and Alon US. Pediatr Nephrol. 2012;27(11):2039-2048 | Amanzadeh J and Reilly RF Jr. Nat Clin Pract Nephrol. 2006;2:136-148.
- Iheagwara OS, Ing TS, Kjellstrand CM, Lew SQ. Phosphorus, phosphorous, and phosphate. Hemodial Int. 2013;17:479-482.
- Rastogi А., Bhatt N., Rossetti S., Beto J. Management of Hyperphosphatemia in End-Stage Renal Disease: A New Paradigm. Journal of Renal Nutrition, 2021; 31(1): 21-34.
- Hansen D, Marckmann P. Importance of differentiation between phosphorous and phosphate [abstract]. J Ren Nutr. 2017;27:447.
- Bird, Ranjana P., and NA Michael Eskin. "The emerging role of phosphorus in human health." Advances in food and Nutrition Research. Vol. 96. Academic Press, 2021. 27-88.
- Peacock М. Phosphate Metabolism in Health and Disease. Calcif Tissue Int . 2021 Jan;108(1):3-15.
- Moe, Sharon M. "Disorders involving calcium, phosphorus, and magnesium". Primary Care: Clinics in Office Practice 35.2 (2008): 215-237.
- Trivedi H, Szabo A, Zhao S, Cantor T, Raff H. Circadian variation of mineral and bone parameters in end-stage renal disease. J Nephrol. 2015 Jun;28(3):351.
- Goretti Penido M and Alon US. Pediatr Nephrol. 2012;27(11):2039-2048.
- Hruska KA et al. Kidney Int. 2008;74:148-157 | Moe SM. Prim Care. 2008;35(2):215-vi.
- Moe SM. Prim Care. 2008;35(2):215-vi | Kalantar-Zadeh K et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2010;5(3):519-530 | D’Alessandro C et al. BMC Nephrol. 2015;16-19.
- Heaney RP and Graeff-Armas LA. Chapter 38. Vitamin D: Role in the calcium and phosphorus economies. In: Vitamin D. 2011 | Goretti Penido M and Alon US. Pediatr Nephrol. 2012;27(11):2039-2048 | Carpenter TO. Chapter 10. Primary disorders of phosphate Metabolism. 2010 Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK279172/ | Chirayath MV and Rao P. IJIRR. 2015;2(11):1321-1326.
- Hernando, N.; Wagner, C.A. Mechanisms and regulation of intestinal phosphate absorption. Compr. Physiol. 2018, 8, 1065–1090 | Peacock М. Phosphate Metabolism in Health and Disease. Calcif Tissue Int. 2021; 108(1):3-15.
- Shaker JL and Deftos L. Calcium and Phosphate Homeostasis. 2018 Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK279023/ | Mawani Y et al. Dalton Trans. 2013;42:5999-6011 | Goretti Penido M and Alon US. Pediatr Nephrol. 2012;27(11):2039-2048 | Holick MF. N Engl J Med. 2007;357:266-281 | Hruska KA et al. Kidney Int. 2008;74:148-157.
- Alizadeh Naderi AS and Reilly RF. Nat Rev Nephrol. 2010;6:657-665. Carpenter TO. Chapter 10. Primary disorders of phosphate Metabolism. 2010 Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK279172/ Moe SM. Prim Care. 2008;35(2):215-vi | Goretti Penido M and Alon US. Pediatr Nephrol. 2012;27(11):2039-2048.
- Goretti Penido M and Alon US. Pediatr Nephrol. 2012;27(11):2039-2048 | Amanzadeh J and Reilly RF Jr. Nat Clin Pract Nephrol. 2006;2:136-148 | Alizadeh Naderi AS and Reilly RF. Nat Rev Nephrol. 2010;6:657-665.
- Evenepoel P et al. Kidney Int. 2016;90(6):1184-1190 | Collip JB. Medicine. 1926;5(1):1-58 Shaker JL and Deftos L. Calcium and Phosphate Homeostasis. 2018. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK279023/ Goretti Penido M and Alon US. Pediatr Nephrol. 2012;27(11):2039-2048 Forster IC et al. Kidney Int. 2006;70:1548-1559 Carpenter TO. Chapter 10. Primary disorders of phosphate Metabolism. 2010 Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK279172/.
- Goretti Penido M and Alon US. Pediatr Nephrol. 2012;27(11):2039-2048 | Carpenter TO. Chapter 10. Primary disorders of phosphate Metabolism. 2010 Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK279172/Levi M et al. Nat Rev Nephrol. 2019;15(8):482-500 | Erben RG and Andrukhova O. Bone. 2017;100:62-68.
- Ross AC et al. In: Dietary Reference Intakes for Calcium and Vitamin D. Institute of Medicine. 2011 | Battault S et al. Eur J Nutr. 2013;52(2):429-441 | Bikle DD. Chem Biol. 2014;21(3):319-329 | Holick MF. N Engl J Med. 2007;357:266-281 | Goretti Penido M and Alon US. Pediatr Nephrol. 2012;27(11):2039-2048 | Christakos S et al. Bonekey Rep. 2014;3:496 | Shaker JL and Deftos L. Calcium and Phosphate Homeostasis. 2018 Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK279023/.
- Christakos S et al. Bonekey Rep. 2014;3:496 | Goretti Penido M and Alon US. Pediatr Nephrol. 2012;27(11):2039-2048.
- Goretti Penido M and Alon US. Pediatr Nephrol. 2012;27(11):2039-2048 | Levi M et al. Nat Rev Nephrol. 2019;15(8):482-500.