Три «Д» в контроле уровня фосфора в сыворотке крови
Контроль гиперфосфатемии — ключевая стратегия ведения пациентов с ХБП. Снижение уровня фосфора в сыворотке крови может быть достигнуто за счет следующей комбинации: заместительной почечной терапии диализом, диетой и медикаментозным приемом фосфат-связывающих лекарственных препаратов.
Лекарственные препараты
Фосфат-связывающие препараты при гиперфосфатемии
Одного лишь диализа и ограничений в диете обычно недостаточно для контроля гиперфосфатемии 1.
Фосфат-связывающие препараты показаны пациентам с ХБП, находящимся на гемодиализе и перитонеальном диализе.
средством
для контроля уровня фосфатов
История фосфат-связывающих препаратов началась с 1970-х гг., когда впервые были использованы фосфат-связывающие средства на основе алюминия 3. С тех пор также были разработаны фосфат-связывающие средства на основе магния и кальция, а позже стали доступны лекарственные вещества на основе лантана, севеламера и железа 3,4.
На основе аллюминия
Фосфат-связывающие средства на основе алюминия используются уже более трех десятилетий, благодаря их хорошей способности связывать фосфор. Однако в настоящее время их реже назначают в развитых странах из-за их доказанного токсического воздействия на организм при длительном применении 5; но они, по-прежнему, широко используются в развивающихся странах. Руководство KDIGO 2017 г. 6 рекомендует избегать длительного использования алюминий содержащих фосфат-связывающих препаратов у взрослых пациентов с ХБП 3a-5Д стадий.
На основе магния
Фосфат-связывающие средства на основе магния не получили широкого распространения, так как получено мало данных об их долгосрочной безопасности и эффективности. Кроме того, пациенты, принимающие фосфат-связывающие препараты на основе магния, подвержены риску развития гипермагниемии 7.
На основе кальция
Фосфат-связывающие препараты на основе кальция стали стандартным средством лечения гиперфосфатемии в 1980-1990-х гг. Они очень широко использовались, поскольку были эффективны и доступны по цене; однако в последние годы было показано, что их применение связано с повышенной кальциевой нагрузкой, развитием гиперкальциемии и прогрессированием внекостной кальцификации (в частности, кальциноза сосудов и клапанов сердца) 5.
Согласно Клиническим рекомендациям, «Хроническая болезнь почек»2021 г., лечение гиперфосфатемии рекомендуется проводить лекарственными препаратами, не содержащими кальций, с целью снижения интестинальной нагрузки фосфором и его уровня в сыворотке крови.
Лантан и севеламер
Такие средства как севеламер и лантан, имеют некоторое преимущество перед классами препаратов предыдущего поколения, т.к. позволяют избежать токсичности алюминия и снизить кальциевую нагрузку, но могут вызывать нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта 5,8.
Препарат на основе железа
Комплекс β-железа (III) оксигидроксида, сахарозы и крахмала (Вельфоро) — фосфат-связывающий препарат на основе железа, не содержащий кальций, обладает высокой способностью связывать фосфор в пределах физиологического диапазона рН желудочно-кишечного тракта 9. Он почти нерастворим, что сводит к минимуму всасывание железа в кишечнике 4. Препарат высоко эффективен в снижении уровня фосфора в сыворотке крови у пациентов, находящихся на гемодиализе и перитонеальном диализе. В сравнении с севеламером количество принимаемых таблеток снижается примерно на 75% и, как следствие, достигается более высокая приверженность к терапии 9.
Фосфат-связывающий препарат на основе железа может приводить к развитию нежелательных явлений у некоторых пациентов. Наиболее часто сообщаемым побочным эффектом со стороны желудочно-кишечного тракта является диарея, в большинстве случаев не тяжёлая, она носит транзиторный характер и не требует лечения 9.
Фосфат-связывающие препараты на основе алюминия
- Хорошая фосфат-связывающая способность
- Доказанный токсический эффект
- Широко используются в развивающихся странах
Фосфат-связывающие препараты на основе кальция
- Очень широко используются
- Эффективны и недороги
- Связаны с развитием гиперкальциемии в результате кальциевой нагрузки
- Могут вызывать кальциноз сосудов
Фосфат-связывающие препараты на основе магния
- Широко не используются
- Мало доказательств долгосрочной безопасности и эффективности
- Риск гипермагниемии
Лантан
Севеламер
- Нет токсичности аллюминия
- Снижение кальциевой нагрузки
- Риск желудочно-кишечной непереносимости
Фосфат-связывающие препараты на основе железа
- Высокая фосфат-связывающая активность
- Меньше* таблеток в сутки
- Риск желудочно-кишечной непереносимости
* по сравнению с севеламером
Приверженность к терапии
Плохая приверженность пациентов к терапии фосфат-связывающими препаратами остается проблемой. Было подсчитано, что даже в условиях проведения исследования только около 20% пациентов полностью соблюдали режим фосфат-связывающей терапии в течение 8-недельного периода наблюдения 10. Основными причинами несоблюдения режима терапии фосфат-связывающими препаратами являются большое количество принимаемых таблеток (таблеточная нагрузка) и плохая переносимость 11.
Большое количество таблеток для приема
Плохая
переносимость
Большое количество таблеток
Ниже приведены основные выводы одномоментного исследования 233 пациентов на хроническом диализе из трех центров разных географических областей США 12. Фосфат-связывающие препараты, принимаемые пациентами в рамках исследования, включали кальция карбонат, кальция ацетат, севеламера гидрохлорид, лантана карбонат, алюминия гидроксид.
- Фосфат-связывающие препараты (не включая фосфат-связывающий препарат на основе железа) составляют примерно половину от всех принимаемых таблеток в сутки пациентами на диализе, что обычно составляет 3-10 таблеток в день 13.
- 62% пациентов были не привержены к фосфат-связывающей терапии, 20% пациентов принимали <40% назначенных препаратов.
- Высокая лекарственная нагрузка фосфат-связывающими препаратами связана с низким качеством жизни пациентов (p=0,02).
- Снижение качества жизни ассоциировалось с более низким уровнем альбумина и более высоким бременем коморбидности (p<0,001).
Плохая переносимость
Прекращение терапии фосфат-связывающими средствами происходит из-за проблем с переносимостью или после получения измененных результатов лабораторных исследований 15.
Другие причины включают неспособность пациента жевать или глотать таблетку, а также аллергические реакции 15.
Терапию фосфат-связывающими препаратами также прекращают после выявления нарушений по результатам лабораторных исследований, при этом преобладающими среди них являются гипофосфатемия и гиперкальциемия 15. Риск гиперкальциемии, наряду с кальцифилаксией и сосудистым кальцинозом, увеличивается при применении кальций-содержащих фосфат-связывающих препаратов 16.
Качество жизни
Возможные причины низкого уровня приверженности к терапии фосфат-связывающими препаратами 24:
Фосфат-связывающие препараты сложно инкорпорировать в жизнь пациентов, эти препараты могут негативно повлиять на социальное взаимодействие.
Поскольку фосфат-связывающие препараты должны присутствовать в кишечнике в то время, когда там находится фосфор, эти препараты должны приниматься при каждом приеме пищи.
Пациенты могут испытывать стресс или повышенную обремененность необходимостью всегда иметь при себе фосфат-связывающие препараты или неспособностью к спонтанному приему пищи/перекусу.
Большое количество таблеток и, соответственно, большое количество (13-17) эпизодов их глотания или жевания не комфортны и требуют больших объемов воды только для того, чтобы запить эти таблетки, что само по себе затруднительно в условиях ограничений по суточному объему принимаемой жидкости.
По данным международного исследования, >50% пациентов признаются, что не всегда принимают фосфат-связывающие препараты в соответствии с рекомендациями. Кроме того, было показано, что при выходе на улицу приверженность к терапии фосфат-связывающими препаратами нарушена в каждом третьем случае 17.
Последствия низкой приверженности к терапии
Плохая приверженность к терапии фосфат-связывающими препаратами, сопровождается субоптимальным контролем уровня фосфора, повышенным риском развития вторичного гиперпаратиреоза и более высоким риском смерти 19.
Снижение эффективности контроля фосфатов
в течение последнего месяца 21
Риск развития вторичного гиперпаратироза
Гиперфосфатемия и недостаточный контроль уровня фосфора у пациентов с ХБП являются фактором риска развития вторичного гиперпаратиреоза посредством индукции гипокальциемии и гиповитаминоза Д и повышения экспресии гена ПТГ 22.
Смертность
Сложность, неудобство приема и неудовлетворенность пациентов проводимой терапией фосфат-связывающим препаратом сопряжены с более высоким риском смерти 23.
Способы повышения приверженности к терапии
Профиль оптимального фосфат-связывающего препарата 4,9
Исходя из вышеизложенного, довольно сложно найти оптимальный фосфат-связывающий препарат, который бы отвечал всем необходимым характеристикам.
Высокая фосфатосвязывающая способность
Высокая гипофосфатемическая эффективность
Малое число таблеток за прием, удобство и простота применения
Отсутсвие кальция, магния, алюминия в составе
Благоприятный профиль безопасности
Низкий уровень лекарственного взаимoдействия
- Sprague S and Floege J. Expert Opinion Pharmacother. 2018.
- Sprague S and Floege J. Expert Opinion Pharmacother. 2018.DOI:10.1080/14656566.2018.1491548 |Umeukeje EM et al. Patient Prefer Adherence. 2018;12:175–1191.
- St Peter WL et al. Drugs. 2017;77(11):1155–1186.
- Locatelli F et al. J Nephrol. 2017;30(6):755–765.
- Hutchison AJ and Wilkie M. Clin Kidney J. 2012; 5(Suppl 1):i62–i70 | Gutekunst L. J Ren Nutr. 2016;26(4):209–218 | Chan S et al. Aust Prescr. 2017;40(1):10–14.
- KDIGO. Kidney Int Suppl. 2017;7(1):1–59.
- Gutekunst L. J Ren Nutr. 2016;26(4):209–218.
- Yang X et al. JPEN. 2018;42(4):766–777.
- Floege J. J Nephrol. 2016;29(3):329–340.
- Van Camp YP et al. J Nephrol. 2014;27(6):673–679.
- Van Camp YP et al. J Nephrol. 2014;27(6):673–679 | Chiu YW et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2009;4(6):1089–1096 | Wang S et al. J Ren Nutr. 2014;24(2):105–109 |Umeukeje EM et al. Patient Prefer Adherence. 2018;12:175–1191.
- Chiu Y-W, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2009;4:1089-1096.
- Umeukeje EM et al. Patient Prefer Adherence. 2018;12:175–1191.
- Chiu YW, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2009;4:1089-1096; | Wang S, et al. Nephrol Dial Transplant. 2014;29:2092-2099.
- Wang S et al. J Ren Nutr. 2014;24(2):105–109.
- Cunningham J et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2011;6:913–921.
- Market research, Dealing with hyperphosphatemia, CKD patients’ perspective. Silverfern actionable intelligence. 2017.
- Соснина В.С., Мальчикова С.В. Лечащий врач. 2020;6:48-51.
- Fissell RB et al. Hemodial Int. 2016;20(1):38–49Umeukeje EM et al. Patient Prefer Adherence. 2018;12:175–1191.
- van Camp YP, et al. J Nephrol. 2014;27:673-679.
- Chiu Y-W, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2009;4:1089-1096; | Wang S, et al. Nephrol Dial Transplant. 2014;29:2092-2099; | Fissell RB, et al. Hemodial Int. 2016;20:38-49.
- Hu L, et al. Int J Mol Sci. 2022;23(20):12223.
- McCullough K, et al. Clin Kidney J. 2021;14:1886-1893.
- Forfang D, et al. Kidney Med. 2022;4:100437.